Atunci când iei un medicament, unde ajunge el, de fapt, în corpul tău? Pentru majoritatea medicamentelor, oamenii de știință pot face doar estimări informate pentru a răspunde la această întrebare. Metodele tradiționale pot măsura concentrația unui medicament într-un organ, precum ficatul, însă nu pot identifica exact celulele de care acesta se leagă și nici nu pot dezvălui locuri neașteptate în care medicamentul își exercită efectele.
Ye și colegii săi au dezvoltat o tehnică imagistică revoluționară care evidențiază celulele individuale de care se leagă medicamentele în întregul corp al unui șoarece. Într-un studiu publicat astăzi în Cell, cercetătorii au utilizat metoda lor - numită vCATCH - pentru a cartografia două medicamente oncologice prescrise pe scară largă. Rezultatele au arătat că unul dintre medicamente se leagă în mod neașteptat la nivelul inimii și al vaselor de sânge, ceea ce ar putea explica riscurile sale cardiovasculare. Utilizarea acestei metode pentru testarea locurilor de legare ale noilor medicamente, încă din faza de dezvoltare, ar putea contribui la reducerea unor astfel de riscuri.
Studiile clinice arată dacă un medicament este eficient în tratarea unei boli și identifică reacțiile adverse frecvente, însă ceea ce face exact medicamentul în fiecare celulă a organismului a rămas, până acum, inaccesibil. Metodele anterioare de urmărire a medicamentelor se bazau fie pe mărunțirea țesuturilor pentru analiză, fie pe tehnici cu rezoluție scăzută, precum imagistica radioactivă. În ambele cazuri, cercetătorii puteau obține doar o imagine generală a organelor în care ajungea medicamentul, nu și a celulelor specifice implicate.
În 2022, laboratorul lui Ye a prezentat metoda CATCH, care permite evidențierea precisă a celulelor de care se leagă medicamentele pe suprafața unor organe precum creierul. În noul studiu, cercetătorii au extins această abordare astfel încât să funcționeze în întregul organism, inclusiv în profunzimea unor organe mari, precum creierul, inima și plămânii.
Metoda CATCH este compatibilă cu medicamentele covalente -adică acele substanțe care formează legături permanente cu țintele lor. Oamenii de știință adaugă un mic „mâner” chimic acestor medicamente înainte de a le injecta la șoareci. Medicamentele se leagă apoi de ținte așa cum ar face-o în mod normal, iar după recoltarea țesuturilor, acestea sunt tratate cu un marker fluorescent și cu o moleculă de cupru care permite o reacție chimică rapidă, atașând markerul de mânerul chimic al medicamentului. Astfel, devine vizibil locul în care a ajuns fiecare moleculă de medicament. Acest tip de reacție extrem de selectivă, cunoscută sub numele de „click chemistry”, care unește moleculele precum piesele LEGO, a fost dezvoltată la Scripps Research de către K. Barry Sharpless, profesor de chimie W.M. Keck, laureat al Premiului Nobel pentru Chimie în 2022 pentru această invenție.
Pentru ca vCATCH să funcționeze eficient la nivelul tuturor sistemelor de organe, Ye și colegii săi au trebuit să depășească un obstacol major: proteinele din țesuturi absorbeau cuprul necesar reacției chimice, împiedicând pătrunderea acestuia în profunzimea organelor. Astfel, deveneau fluorescente doar locurile de legare aflate la suprafața organelor.
Echipa a început să trateze țesuturile în prealabil cu un exces de cupru pentru a bloca aceste locuri de legare, apoi a realizat până la opt cicluri de scufundare a țesuturilor atât în soluții cu cupru, cât și cu markeri fluorescenți. În majoritatea tehnicilor imagistice, un astfel de tratament repetitiv ar genera zgomot de fond, deoarece agenții de contrast s-ar acumula în zone nespecifice. În cazul vCATCH, acest lucru funcționează datorită selectivității extreme a reacțiilor chimice. „Click chemistry este, prin natura sa, extrem de specifică și eficientă”, explică Ye. „Acest lucru ne permite să saturăm complet sistemul fără a produce efecte nedorite.”
Deoarece imagistica generează mai mulți terabytes de date pentru fiecare șoarece, echipa a colaborat cu ingineri pentru a dezvolta platforme de analiză bazate pe inteligență artificială, capabile să identifice automat celulele de care se leagă medicamentele în întregul creier și în restul corpului.
Pentru a testa noua abordare, laboratorul lui Ye a cartografiat locurile de legare ale două medicamente oncologice țintite: ibrutinib (Imbruvica), utilizat în tratamentul cancerelor de sânge, și afatinib (Gilotrif), prescris pentru cancerul pulmonar non-microcelular. Hărțile la nivelul întregului corp au confirmat că afatinib se răspândește extensiv în țesutul pulmonar, așa cum era de așteptat. În schimb, ibrutinib a prezentat un tipar mai surprinzător. Acest medicament, cunoscut pentru faptul că poate provoca tulburări de ritm cardiac și probleme de sângerare, se leagă nu doar de țintele sale din celulele sanguine, ci și de celule imune din ficat, de țesutul cardiac și de vasele de sânge — oferind indicii importante despre efectele sale adverse.
„Acum, cercetătorii pot analiza mult mai precis aceste celule și pot înțelege de ce ibrutinib se leagă de ele”, afirmă Ye.
Aplicațiile metodei depășesc cu mult cele două medicamente oncologice studiate. Echipa lui Ye utilizează în prezent vCATCH pentru a analiza dacă medicamentele anticancer vizează mai selectiv celulele tumorale comparativ cu țesuturile sănătoase și pentru a investiga ce tipuri de celule din creier sunt legate de medicamente precum antidepresivele și antipsihoticele.
„Aceasta ar putea deveni o unealtă extrem de valoroasă pentru testarea medicamentelor aflate în stadii avansate de dezvoltare, pentru a ne asigura că se leagă eficient de țintele lor și că nu au legări nedorite în alte organe”, conchide Ye.
Comentează